1977年，FDA设置了生物研究试验监查体系( bioresearch monitoring program，BIMO) ，对非临床研究实验室、药品临床试验、体内生物等效性等设施进行现场检查和数据审计，以确保提交给FDA的数据的质量和完整性。

在现场检查中如发现缺陷项会在末次会时出具书面的483表格，要求企业在15日内对483表中提及的缺陷提交回复。通常在检查中发现了企业存在严重缺陷，且企业对483表格的回复被认为是不充分的，则FDA会签发警告信。警告信是经FDA高层核准签发的，具有严肃性和权威性，对我国的制药行业药品质量管理工作有很重要的借鉴意义。通过对警告信统计和缺陷项分析，可以把握FDA的监管重点和检查方向，了解制药工业在质量管理中存在的问题和改进的思路。

本文通过FDA网站，收集2018-2022年FDA发给非临床研究机构的警告信，收集违反GLP法规的具体问题，进一步整理与分析，为我国非临床研究机构合规性提供科学建议。

一、 2018-2022年FDA给GLP机构

警告信 的情况

FDA根据现场检查发现的问题将检查结果分为三类：无须采取行动( no action indicated，NAI)；“须自愿采取行动”( voluntary action indicated，VAI)；须官方采取行动( official action indicated，OAI)。

2018-2022年间，FDA对GLP机构的检查次数均较少，检查次数为每年62~16次。发给GLP机构的警告信共计7封，历年警告信数量占检查数量的比率为0~6.1%，比率较低。可以看出GLP机构的总体合规性较好，不常出现重大的缺陷项。

二、 警告信的缺陷项分析

2.1

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发生频次较多的缺陷项

GLP检查发布的警告信中缺陷项可归纳为16类。其中发生频次最多的是履职问题，分别是专题负责人未能履行职责和质量保证部未能履行职责。

专题负责人未能履行职责主要表现为研究开展中专题负责人没能确保按照试验方案开展试验、试验数据计算错误影响试验结果、动物治疗未经专题负责人批准、研究结束后研究资料未归档；质量保证部未能履行职责主要表现为质量保证部的检查活动未保存书面检查记录和检查能力不够：未能发现试验操作违反方案或SOP、未发现数据错误等。

2.2

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履职问题的相关风险

专题负责人全面负责研究的技术指导，以及结果解释、分析、记录和报告，代表研究的单点控制，专题负责人的履职情况直接影响数据的质量和可靠性。而一个可靠的QAU是成功完成任何GLP研究的必要条件，没有适当的QAU监督，就不能保证最终研究报告中报告的内容是准确的。未能执行QAU功能会使整个研究的有效性受到质疑。

2.3

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履职问题的改进建议

无论是哪个国家监管机构的GLP检查，SD和QAU均是检查重点，势必会引起更多的关注。建议我国的GLP机构加强SD和QAU的资格审核和岗位培训，确保SD和QAU有能力履行职责，并在工作中增强相互交流，沟通研究过程中的易错点、既往问题，减少研究实施的偏离情况，并帮助QA增强发现问题的能力。

2.4

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其他缺陷项分析

除了履职问题，标识问题需要引起注意，无论是标本、试剂、溶液、供试品还是实验动物，GLP法规中均给出了需要正确标识的信息，从警告信的缺陷项中也能发现，未能正确标识的缺陷极易引发警告信。FDA检查员认为，缺乏足够的标签会引起混用、使用变质或过期材料、或无法溯源的风险，继而引发研究中产生数据完整性风险的担忧。因此GLP机构应建立正确标识的书面程序，并对使用人员进行培训，确保能正确执行。在实施初期可增加定期监督检查，督促试验人员养成良好的工作习惯，降低缺乏或错误标识的可能性。

此外，档案管理、原始数据的准确性、人员资质、SOP管理等等方面的问题虽然发生频次略低，但警告信会在FDA 官网上进行公开发布，对企业经济和信誉影响较大。但只要被写入警告信，都是严重违反GLP法规的大问题。为了保证非临床研究质量，GLP机构应充分理解GLP法规条款，自查相关的SOP和操作记录，避免出现类似的违规行为，进一步提高我国非临床试验的整体质量。