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QY国际说 | 溶媒筛选在难溶性药物体内IND研究中的应用





一、动物给药溶媒筛选的必要性

目前美国上市药物中约40%的药物是难溶药物，处在研发阶段的药物中约90%药物难溶（BCSII、BCSIV，水中溶解度小于0.1mg/mL为难溶药）。 对于难溶性药物，可通过优化化合物的结构和API形态，如前药、盐型筛选、晶型筛选，或者通过制剂工艺的优化，如制备固体分散体、微粉化、纳米混悬、微乳化、脂质体包埋等制剂手段，提高其溶解度和生物利用度。


但在早期的非临床开发阶段，供试品多为尚未完成充分的制剂工艺研究的固体粉末，需要基于化合物溶解度、解离度、脂溶性等理化性质选择合适的溶剂和助溶剂进行配制，以匹配非临床研究中的动物给药需求。但溶剂与助溶剂品类众多，非临床研究中药效学、药代动力学及毒理学评价所使用的动物种属不同，对各种溶剂以及助溶剂的耐受程度也不同，因此如何选择既满足生物利用度的提高也满足动物耐受的溶媒处方是一项非常重要的工作。


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二、 难溶性药物常用溶媒及其应用


在非临床动物给药应用场景中，常用溶媒根据性质不同可分为水溶液、助溶剂、环糊精、表面活性剂和脂类。

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水溶液


因其与动物的生理环境更为接近，动物实验中药物的溶媒最好以水相为主。常用的水溶液包括：水、生理盐水、5%的葡萄糖水（D5W）、pH 2-9的缓冲溶液（buffer）。

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助溶剂


由于大部分设计的化合物不会具有特别好的水溶性，助溶剂能帮助一些水不溶的化合物在水中溶解。

常用的助溶剂：二甲基亚砜（DMSO）、甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、二甲基乙酰胺（DMA）、乙醇、聚乙二醇（PEG）、丙二醇（PG）、异丙醇等。

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环糊精


环糊精属于药物包合剂，是一种具有亲水表面和一个脂蛋白中心腔的环状低聚糖，因而它能够提供一个疏水的结合部位，包络适当的客体化合物，如脂溶性化合物、水溶性不好的化合物，与药物形成水溶性更好的药物-环糊精包合体来提高药物的水溶性。

常用的环糊精：羟丙基-β-环糊精 (HP-β-CD）和磺丁基-β-环糊精 (SBE-β-CD），相对于β-环糊精，其衍生物的溶血作用较弱，安全性更好，是目前被FDA批准的仅有的两种可注射型环糊精辅料，其中SBE-β-CD的助溶效果优于HP-β-CD。

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表面活性剂


表面活性剂除了加强药物溶解以外，还能使药物颗粒湿润、分散，减少药物在体内体外稀释时析出沉淀。

传统的表面活性剂有：吐温80、聚氧乙烯蓖麻油等；

新型的表面活性剂有：月桂酸聚乙二醇甘油酯（Gelucire 44/14）、聚乙二醇硬脂酸酯15（Solutol HS-15）。

新型比传统表面活性剂，助溶效果、生物相容性及安全性更好，所以现在常用Solutol HS-15替代吐温80。

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脂类


脂类可以有效的帮助脂溶性强的化合物溶解，常用的有豆油、辛酸/癸酸甘油三酯等。






三、溶媒筛选的策略


常用溶媒在动物实验中的应用情况如下表1中统计。一般对于待筛选化合物，考虑到助溶剂和表面活性剂等的毒性，首先考虑使用单一溶媒：如水，生理盐水，或者10-40%的HP-β-CD/SBE-β-CD水溶液，或者pH 2-9的buffer。


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【表1】常用溶媒在动物实验中的应用情况统计

若不溶，再考虑配方中加入助溶剂和表面活性剂等（添加比例需要控制在安全范围内），极性较大的助溶剂有DMSO、DMA和NMP等，极性稍小的助溶剂有乙醇、PG和PEG等。


此外，在溶媒筛选过程中还应充分考量PH值对药物溶解性的影响。调节PH值，增加可解离的弱酸、弱碱药物的解离度是一种简单有效而常用的增溶方法之一。比如：恩诺沙星不溶于水，通过调节恩诺沙星在水溶液中的PH至酸性或碱性都可以实现溶解澄清的目的。



结语

溶媒筛选在难溶性药物的非临床研究中具有重要应用价值，避免了在早期开发阶段受限于复杂的制剂工艺优化的限速，在综合评估溶媒安全性和增加体内供试品暴露量的基础上，选择合适的溶媒组合，快速匹配非临床研究的需求。


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参考文献：

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