肥胖是由可能导致健康损害的脂肪过量沉积所定义的一种慢性复杂性疾病，对于成人而言，体重指数≥25时视为超重，而≥30时则认为是肥胖。据世界卫生组织统计，2022年，全球18岁及以上的成人中约有16%肥胖，从1990年到2022年，全球肥胖流行率增加了一倍多。肥胖会导致多种并发症的发生，诸如增加患2型糖尿病和心脏病的风险，会影响到骨骼健康和生殖系统，并增加罹患某些癌症的风险。肥胖还会对生活质量造成影响，如睡眠或活动等。因此，在新药研发的非临床试验中，构建适宜的动物肥胖模型对于前期药理学理论研究尤为重要，同时也可为给人类肥胖及其相关疾病研究提供科学的诊断和治疗方案。

目前构建动物肥胖模型主要有高脂饮食诱导肥胖模型、药物或手术导致肥胖模型、自发性或遗传致肥胖模型(ob-鼠)、转基因动物模型，动物选择上常选用C57BL/6J小鼠、SD大鼠、Wistar大鼠等作为研究对象[1,2]。

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部分模型数据展示：

一、高脂饮食诱导小鼠肥胖模型（DIO）

1.模型介绍

对于高脂饮食诱导的C57BL/6小鼠肥胖模型的建立，造模饲料常采用45%-60%脂肪占比饲料，其中60%高脂饲料可使动物更快速形成肥胖。此外，小鼠周龄的选择及造模时长对于成模率的影响也较大，较早的选择干预可排除年龄对模型的影响，更容易体现干预效果。

5周龄雄性SPF级C57BL/6J小鼠，适应性饲养后，按照体重随机分为正常对照组和高脂饮食组，高脂饮食组小鼠喂养60%高脂饲料，饲料每周更换1-2次。每周2次进行摄食量称重，每周称量体重，诱导10-12周后进行药物干预治疗。试验终点，小鼠麻醉后采血，解剖取脏器，称量腹股沟皮下脂肪、附睾脂肪、肾周脂肪及背部棕色脂肪等。

2.模型背景数据图

图1 试验流程

图2 给药3周后体重及摄食量的变化

图3 给药3周后脂肪含量的变化

3.数据图解读

60%高脂饮食诱导的肥胖模型中，饲喂高脂饲料诱导12周后体重显著升高。药物治疗后能够显著降低DIO小鼠体重，同时降低附睾脂肪和内脏脂肪含量（图2、3），表现出显著的减重降脂疗效。

二、 高脂饮食诱导大鼠肥胖模型（DIO）

1.模型介绍

5周龄雄性SPF级SD大鼠，适应性饲养后，按照体重随机分为正常对照组（Chow Diet）和高脂饮食组（HFD），高脂饮食组小鼠喂养60%高脂饲料，饲料每周更换1-2次，正常对照组给予普通维持饲料进行喂养。每周2次进行摄食量称重，每周称量体重诱导8-10周后进行药物干预治疗。试验终点，大鼠麻醉后采血，解剖取脏器，称量腹股沟皮下脂肪、附睾脂肪、肾周脂肪及背部棕色脂肪等。

2.模型背景数据图

图1 试验流程

图2 造模8周后体重、摄食量血清总胆固醇含量的变化

图3  给药4周后体重及血清总胆固醇的变化

图4  给药4周后大鼠外观及腹部脂肪的变化

图5  给药4周后大鼠肝脏及脂肪病理学的变化

3.数据图解读

60%高脂饮食诱导的肥胖模型中，饲喂高脂饲料诱导8周后大鼠体重显著升高，同时升高血清中胆固醇含量（图2）。药物治疗后能够显著降低模型大鼠体重及Lee’s指数，同时降低血清胆固醇含量（图3），解剖大体观察可看到腹部脂肪含量减少（图4）。肝脏组织病理结果显示，模型动物肝脏组织中出现大范围空泡（脂质）现象，药物治疗能够降低该现象发生；脂肪组织病理学结果显示，模型动物脂肪细胞体积增大，药物治疗后能够在一定程度上降低脂肪细胞体积（图5）。

三、药物或手术造模

3.1 下丘脑腹内侧损伤致肥胖模型

通过人为的损伤下丘脑可导致过度饮食，能量代谢紊乱等症状，从而引起肥胖。下丘脑腹内侧区域于饱腹感、停止摄食活动有关，因此该方法主要是损坏动物的饱食中枢，增加食欲从而引起肥胖，主要造模方法有腹腔注射谷氨酸钠、金硫葡萄糖，电刺激法等[3,4]。

3.2 维生素D致肥胖模型

通过一次性大剂量注射维生素D可使血浆胆固醇升高，局部脂肪增加，从而导致模型动物肥胖的发生[5,6]。

3.3 双侧卵巢切除致肥胖模型

通过手术法切除双侧卵巢，降低雌激素分泌，进而促进体脂沉积，形成肥胖症。雌性动物卵巢分泌的雌激素具有调节脂代谢的作用，该方法可以很好的模拟女性绝经后雌激素迅速降低所导致的肥胖症[7]。

结语

肥胖已成为目前社会重点关注的一个健康问题，构建肥胖动物模型是研究及治疗肥胖相关性疾病的前提，其中高脂饮食诱导动物肥胖模型表现更符合临床肥胖患者，因此也是首选的建模方法。 在小型啮齿类动物中，大小鼠生理机能比非哺乳动物物种更接近人类，被广泛应用于肥胖等代谢类疾病动物模型的研究。 其中C57BL/6小鼠更易发生肥胖、脂肪堆积和胰岛素抵抗等现象，并且由于雄性小鼠更容易受到高脂饲料的影响，因而雄性C57BL/6小鼠在更大程度上被选择应用于肥胖模型的研究中。 在构建肥胖模型时，要依据试验目的合理的选择造模方法，同时要重点关注动物品系、周龄、饲料、性别、饲养环境等潜在因素，从而增加造模成功率及保证药效评估的正确性。

参考文献：

[1] 黄力,刘泽标,朱宇,等.一种快速构建小鼠肥胖模型的方法[J].广西师范大学学报(自然科学版),2023,41(04):208-219.

[2] 常银莲,张海峰,史良,等.动物肥胖模型建模方法及影响因素[C].中国实验动物学会.第十四届中国实验动物科学年会论文集.北京科澳协力饲料有限公司,2018:6.
[3] 李洁,王玉侠.肥胖发生机制及减肥方法的研究现状[J].中国体育科技，2006,42(2):64-67.
[4] 骆文锦,陈香均,马林强,等.肥胖动物模型的研究及应用[J].中国比较医学杂志,2019,29(10):16-21.
[5] 王晓宁,郭齐雅,张倩,等.维生素D缺乏与儿童肥胖关系的研究进展[J/OL].中国学校卫生,1-6[2024-07-25].
[6] 焦海涛.维生素D对大鼠单纯性肥胖的干预作用[D].山东大学,2014.
[7] Halade G V，Rahman M M，Williams P J，et al．High fat diet-induced animal model of age-associated obesity and osteoporosis[J].Journal of Nutritional Biochemistry,2010,21(12) : 1162-1169.