（一）接受标准

基于群体PK建模和模拟的可选给药方案应包括以下特征：

对于已上市药物，参照给药方案应是药品批准上市时临床安全性及有效性试验中采用的给药方案（包括剂量和给药间隔/频率）。对于未上市药物，参照给药方案指的是既往临床开发中用于表征药物PK和疗效及安全性的给药方案。

与参照给药方案相比，可选给药方案在稳态和/或第一个最小相同给药间隔（例如，每2周一次的给药方案与每3周一次的给药方案的最小相同给药间隔为6周）内的AUC（或Caverage)和C_trough（或C_min）几何平均值降低不超过20%。

与参照给药方案相比，可选给药方案在稳态C_max的几何平均值增加不超过25%，除非有足够的临床证据表明可选方案的稳态C_max下安全性风险可接受，例如，已在较高剂量下证明安全性，或药物在治疗剂量的暴露范围内具有平坦的D/E-R关系。

如果不符合上述条件，需提供额外的临床试验数据，以支持可选给药方案的有效性和安全性。所需开展的临床试验可能取决于药品特征、患者群体、已获得的临床疗效和安全性以及临床药理学研究数据。具体问题可与审评部门沟通。

（二）模型建模和模拟中的注意事项

1. 基于群体药代动力学模型

给药方案的PK参数模拟结果通过群体PK模型获得，因此建模所采用的PK数据应充分。群体PK模型的分析数据需基于所有可用的PK数据，包括各种给药方案和不同适应症患者群体，并随研究进展及时更新。群体PK模型应经过充分验证，具有可接受的稳健性和可靠性。如肿瘤类型和/或合并治疗方法等显著影响PK参数，应针对目标人群单独进行模拟。

如果将按体重给药转换为按不同因素分层或不分层的固定剂量给药，此时低/高体重人群将有可能出现高/低暴露的转变，如低体重患者的药物暴露可能过高，而高体重患者的药物暴露可能过低。因此，建议对不同体重（特别是临床试验纳入的极端体重值）下可选给药方案的暴露进行模拟，以比较不同体重分层下可选给药方案与参照给药方案的暴露差异，确保所有目标体重人群在接受拟定剂量时的预期暴露范围的安全性和有效性均能接受。同时建议综合考虑药物经济性、便利性、依从性等因素，对于极端体重人群，有时按体重给药可能更为合理。

如果改变给药间隔，例如从每2周给药一次转换为每4周给药一次，药物的PK曲线将发生变化，如C_max、AUC等参数可能发生变化。在评估可选给药方案暴露范围的合理性时，需要考虑PK特征改变对有效性和安全性的影响。

2. 基于剂量/暴露-效应关系模型

在分析D/E-R关系时，应包含有效性和安全性两方面的临床应答。为保证模型的稳定性和可靠性，D/E-R关系模型应纳入充足的目标适应症患者人群，并具有较广的剂量/暴露范围。在某些抗PD-1/PD-L1抗体中，由于治疗效应会影响抗体清除率，使得清除率通常具有时间依赖性，采用稳态暴露量数据时可能会表现出更为明显的E-R关系。因此除稳态PK参数外，建议同时考察第一个最小相同给药间隔的PK参数作为D/E-R关系的分析指标。当采用其他PK参数作为D/E-R关系分析中的指标时，应充分论证该分析的可靠性。

多个给药剂量水平下的数据分析能更准确地反映D/E-R关系，而单一剂量水平下的E-R分析受靶点介导的清除、疾病状态以及二者之间相互作用的影响可能更为明显，且暴露范围相对较窄。若E-R关系来自于单一剂量水平，则在解释和应用E-R关系时应谨慎。有效性的E-R分析通常纳入目标适应症人群的研究数据，安全性的E-R分析常将不同适应症人群的研究数据汇总后，进行整合分析。

D/E-R分析的数据可以包括血药浓度、最低有效浓度、受体占有率、临床有效性（如总生存期、客观缓解率、无进展生存期等）及安全性（不良事件发生率等）终点等。应注意可能导致分析结果变异的因素，例如用于测量药效动力学（pharmacodynamics, PD）生物标志物及其与临床疗效终点相关性的体外实验类型和参数设置等。

（三）其他支持依据

临床试验可直接证明可选给药方案的合理性。此外，可选给药方案与参照给药方案的PK对比试验结果可提供不同给药方案的暴露差异，用于支持给药方案转换。若可选给药方案已有部分安全性和/或有效性数据，结合模型建模和模拟的分析结果，也可用于支持给药方案的转换。

在抗PD-1/PD-L1药物的早期开发阶段，常开展靶标或生物标志物等研究。在评估可选给药方案时，还可提供在可选给药方案下的受体占有率、生物标志物指标等相关信息作为支持性证据。

若计划采用PK模型模拟方法支持可选给药方案，鼓励申请人尽早与监管机构沟通。沟通交流会议资料中应包括以下信息：

可选给药方案的申报资料应按照法规要求提交所有相关研究报告。如果进行了可选给药方案的临床试验，也应按照法规要求提交详细的研究报告。