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QY国际说 | 物质平衡和同位素示踪研究——人体物质平衡研究策略


2022年5月份FDA CDER发布了《Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies》 征求意见稿，规定了放射性人体试验的开展条件、样品采集和报告要求等试验细节。


传统质谱技术通常无法定量检测所有的代谢产物，采用传统的质谱技术手段进行物质平衡研究，回收率往往处于较低的水平，并且由于代谢产物鉴定不完全，可能忽略掉一些代谢途径，对于主要代谢酶的判断不够准确。如果某些高浓度代谢产物无法被识别，其潜在的安全性风险得不到充分评估。而放射性示踪法可弥补传统质谱技术的不足,对进一步阐释药物在体内的变化过程能够起到一定的帮助作用。




一、什么类型的药物需要开展人体放射性标记物质平衡研究？

一般情况而言，对于所有的分子实体均需开展人体放射性标记的物质平衡研究。

针对以下特殊情况可以免于开展：

1.可以从文献或FDA已批准的产品说明书中获得物质平衡研究结果的药物。

2.基于基础药理学和非临床ADME信息，其代谢和消除途径已知的药物，如单克隆抗体、内源性物质及类似物（例如：多肽、激素、寡核苷酸治疗药物）。

3.在尿液中回收 率≥90%，且尿液回收的物质大部分以原形药物存在（代谢很少）的药物。

4.没有或很少有系统暴露量的药物（例如：滴眼给药，皮肤给药等途径的药物）。


二、人体放射性标记物质平衡试验的一般设计



1.给药剂量的一般设计

放射性物质平衡试验中给药剂量分为受试物剂量及放射性剂量两种。


      受试物的剂量应在治疗剂量范围内。如在开展物质平衡研究时，治疗剂量范围尚未确定，则应使用药代动力学线性范围内的剂量。

      放射性剂量应基于临床前放射性物质平衡和放射性组织分布的研究数据进行剂量估算。还应该酌情考虑其他与人体安全有关的组织（如国际辐射防护委员会（ICRP）、放射防护咨询委员会（ACRP））的指导意见。在FDA 2017-2019年批准的化药NME当中，有77.4%的人体物质平衡试验，给药放射性剂量在35-200 μCi之间，仅有极少部分约1.7%大于200 μCi。对于人体暴露小于0.5 μCi的微剂量试验，一般不要求给出临床剂量学研究报告[1]。

2.给药制剂的要求
   给药途径应跟最终上市的给药途径保持一致。

     试验室小规模合成的放射性制剂与GMP车间生产的临床制剂存在差异，但该制剂提供的信息仍然可以满足人体放射性物质平衡的研究要求。在EMA 指南中明确提出，如果有相关研究表明生物利用度明显依赖于制剂，应讨论人体物质平衡研究中使用的制剂的生物利用度情况[2]。

     给药制剂配制完成后应提供相应批次的COA（至少包含配方组成、放射总量及稳定性等信息）以支持临床研究中心给药。

3.样品采集及研究内容

  • 样本种类及样本采集终点：全血、血浆、尿液、粪便。全血及血浆样品的收集时间建议与临床I期时间点设置保持一致，血液样本采集至少满足5个半衰期，连续两个时间点血药放射性浓度小于2倍血浆本底值。尿液及粪便持续收集至每例受试者的生物样本（尿液+粪便）的总放射性超过给药量的90%；连续两天收集的尿粪放射性量低于给药量的1%。


  • 放射性定量检测：全血、血浆、尿液和粪便的总放射性。


  • 非放射性定量检测：血浆中原形药物及代谢物的浓度。


  • 放射性与非放射性相结合的代谢产物鉴定：建议将每个受试者的血浆、尿液和粪便样本单独进行代谢物谱分析，而不是将所有受试者的样本混合后进行检测。特殊情况下如药物整体暴露量低也可混合所有受试者的样本更有助于完成代谢物鉴定。研究结果需提供占血浆中药物总相关物质暴露量的10%以上代谢物的结构表征；理想情况下排泄样品中80%的放射性物质应该完成结构鉴定如果可鉴定物质低于80%应给出充分的理由。


4.特殊情况
 如果受试药物或活性代谢物表现出时间依赖性的药代动力学特征，或者在试验研究中不适合开展且单次给药研究时，可以考虑开展多次给药研究，通常多次给药的药代动力学研究中仅在末次给予受试者放射性药物。

     对于一些长半衰期的原形药物或代谢物，当延长收集时间仍不能实现回收率超过90%时，则应考虑调整样品采集方案，如允许受试者暂时离开机构，并于规定时间内回到研究中心采集样本，通过建模等的方式补全未采集的数据。

     对于吸入给药剂型特殊不便于制备放射性给药制剂的，可以更改临床给药方式对药物进行进一步评估。

三、人体放射性标记物质平衡试验的开展时间


目前各国并没有指导原则或法律法规规定了此研究开展的具体时间节点，CDE发布的《创新药临床药理学研究技术指导原则》中提到，物质平衡研究通常在确证性临床前完成（III期临床），建议在早期临床中尽早开展相关研究，所以一般将该研究在1b期和IIa期获得有效性数据时同步开展。

QY千亿国际已取得辐射安全许可证，可以承接 3 H、 14 C、 125 I、 99m Tc 等放射核素标记物的非临床与临床相关研究。目前有三项放射性同位素示踪试验开展中。



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参考文献：
[1]EMEA． Drug interaction guideline on the investigation of drug interactions［EB /OL］．London ( Britain) : EMEA，2012-06-21．
[2] 王璐, 张泽茹,and 邵凤."~(14)C标记人体物质平衡研究设计和结果简介." 中国临床药理学杂志 37.05(2021):568-571. doi:10.13699/j.cnki.1001-6821.2021.05.018.
[3] Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies Guidance for Industry, (March 2022, FDA)
[4] Safety Testing of Drug Metabolites Guidance for Industry, Revision 2 (March 2020, FDA)
[5] 《创新药临床药理学研究技术指导原则》（2021年12月）
[6] 《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》(2014年5月)



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