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QY国际说 | 数据完整性在临床试验生物分析实验室的良好实践


近年来，在GMP、GCP、GLP和 GTDP的检查中，数据完整性、文件和记录管理规范性方面的缺陷数量大大上升 [1] ,这使得数据完整性成为了目前法规监管机构和制药行业关注的全球性问题，对临床试验生物分析实验室（以下简称实验室或生物分析实验室）的从业人员也是个重要课题。


那么生物分析实验室应该如何保证数据完整性呢？研读各个国家和组织的数据完整性的相关指导原则可以发现，尽管这些文件的描述或有不同，但对数据完整性的期望都是一致的，都需要确保数据在整个生命周期中保持完整、一致、准确、可信和可靠[2]，即数据管理需满足ALCOA+原则。因此本文将从ALCOA+原则出发，来探讨数据完整性在生物分析实验室的良好实践。










1. Attributable可归属的

在纸质记录中，可以通过在每一张/每一系列记录中手写签名或者首字母缩写同时签署日期的形式追踪到产生数据的人。为每一个可能会产生数据的人保留签名簿，留下中英文签名字迹和机构内唯一的首字母缩写。

随着越来越多的自动化技术被引入，Watson LIMS系统、环境监控系统、酶标仪系统、LC-MS/MS系统等计算机化系统被应用，这类产生电子数据的系统应该做到为每一位用户创建唯一的账号，保留账户清单、申请账户和创建账户的记录，并通过将用户与创建、修改或删除数据的动作的链接追踪到唯一的用户登录，也就是是指能显示用户身份（ID）、日期和时间戳的审计追踪。






2. Legible清晰

数据记录人应字迹清晰，不涂改记录，如果有必要进行更改，用单线将原始值划掉，写明更改的原因、修改人和日期。修改前后的数据都需要能清晰可辨。对于电子数据，有任何更改都能被审计追踪捕获。

记载数据时使用可永久保存的墨水（黑色签字笔，或蓝色签字笔用以区别于复印件），不使用铅笔等任何可擦写或褪色的墨水。

需要注意有些仪器配备的打印纸是热敏纸或光敏纸，这种打印输出有褪色风险，应复印保存以确保长期可读。






3.Contemporaneous同步

在数据产生时记录，不提前或回溯记录，记录活动的日期和时间。在实验活动现场，创造便利的环境，方便访问的用于记录原始数据的记录的当前版本（可采用所有实验人员均能访问的共享网盘保存电子版记录，可供随时打印）、在活动现场配备打印机或确保打印机邻近活动场所、尽可能采用自动化数据采集系统、为酶标仪、液质联用仪等仪器连接打印机等，以便及时记录数据。





4.Original原始

数据或信息的首次或源捕获，例如人工观察的原始纸质记录或计算机化系统的电子原始数据文件，在第一次捕获时都必须正确完整的记录下来并保存。原始记录应当直接记载于规定的记录文件上，不得通过非受控的载体暂写或转录[4]。
在某些情况下经过核实的副本也可被视为原始数据保存：多个专题共用的原始记录（例如混合基质配制记录、wash buffer配制记录）；延长某些记载形式不允许长期保存的数据的保存期(例如热敏打印条)；原始记录被化学品染色、沾染基质，保存这些记录可能影响其他存档材料；促进数据交换；支持存档操作。
如若采用核正副本作为原始数据保存，该副本必须经核正人确认具有与原件相同的信息，包括描述上下文、内容和结构的数据，与原件保持同样的准确性、完整性、内容和意义。实际操作中可采用加盖复印章，复印人签署姓名日期的方式体现已完成核对。





5. Accurate 准确

数据准确是指数据应该没有错误，完整，真实，能反映实验活动。可以采取的控制措施包括但不限于以下内容：

  • 在数据采集时，操作人应认真仔细，避免出错。对于关键操作，例如样品接收入库、配制标曲/质控、加样，安排现场第二人复核，适用的情况下，还可以采取拍照等形式。


  • 数据处理过程中，如涉及手动计算，例如使用Excel计算残留，应有第二人复核计算的准确性，打印保存计算中使用的所有基础计算和公式，包括中间计算。

  • 数据检查：对关键数据进行适当的验证达到质量控制的目的，可以由专题负责人或其他人员进行[2]。在生物分析中，由分析项目负责人审阅每个分析批的数据，批准结果接受页。再由QC人员对整个分析项目的数据进行100%的检查。需注意数据检查需包括计算机化系统的审计追踪。

  • QA数据检查，由QA进行的数据审查旨在确保报告的结果准确和完整地反映了研究的原始数据，这也是确保数据准确的重要手段。



  • 控制发放用于记录实验活动的空白纸张，避免隐瞒丢弃或篡改数据。控制的范围和程度需要考虑数据风险和数据关键性，识别记录被伪造的可能性、产生后果的严重性和可发现性。建议应至少保证分析方法中所有操作步骤的记录受控。
    分发受控需注意两个关键点，可追踪和不可再造。追踪：利用编制受控号和受控记录发放回收台账进行追踪。不可再造：盖受控章（简单但工作量大）；打印编号后装订成册盖骑缝章；或者，直接定制印有受控章或特殊水印的纸。



  • LIMS、LC-MS/MS等计算机化系统应经过验证，确保能满足预期用途。限制系统用户权限，涉及产生数据的用户，分析项目负责人、分析员等禁用删除权限，修改系统时间权限。








6. Complete完整

在药物临床试验现场核查中发现有关键研究活动、数据无法溯源的情形，核查认定为“不通过”[5]。因此，所有对重建整个分析项目关键的信息，电子生成的记录包括元数据，都应被完整的记录下来。





7. Consistent一致

如果所有数据都如5的要求被准确真实的记载，那么所有数据都应是一致的。但需要特别关注两点，不同记录中的时间可能来自不同的时钟，这些时钟应定期检查校正，确保所有记录中的时间基准都是统一的；某些信息会被记载于多份不同记录，或者有多份副本保存于不同的专题，对这些信息进行修改时应同步更新相关的所有记录。





8. Enduring and Available 持久和可获得

为保障数据持续可用，可实施的良好实践应包括数据保存，即数据备份和归档。电子数据（包括其元数据）定期备份，建议本地及异地各保留一份备份数据，纸质资料可扫描备份用于灾难恢复；分析项目结束后，项目相关的所有纸质数据、电子数据（包括其元数据）都应归档至档案室，由专门的档案管理员统一管理，确保档案持续处于安全的环境，没有被盗、被意外损毁、未经授权的更改或删除的风险。专题相关的数据保存至药品上市后至少5年，非专题保存至产生后至少10年。超过保存期的数据经管理层批准，在QA的监督下销毁。
在内部检查或外部核查中，经实验室管理层批准后从档案室借出数据或从计算机化系统中恢复数据。


以上是数据管理措施的一些见解，为确保这些措施能被切实执行，还应做到：建立措施相关的文件系统；QA人员监督检查实施情况；为员工提供数据完整性培训申明重要性和需要承担的责任；创造一个良好的质量文化，实现透明的工作环境，积极鼓励报告错误、遗漏和异常。我相信，通过这些努力，定能达到数据完整性的目的。



结束语


QY千亿国际深入理解 NMPA/FDA/OECD/WHO的各项数据完整性法规，将法规要求运用到数据管理的各个环节，对数据的全流程制定实验记录、记录复核、记录表单和记录本管理、计算机化系统验证、访问控制、变更控制、QC流程等质量文件，专职QC100%审核数据，QA监督检查数据全流程控制效果，严格控制数据质量，对不准确、不完整的数据零容忍，致力于提供可靠的实验数据，助力客户顺利完成申报。



参考文献：
[1] WHO Technical Report Series, No.1033, Annex 4, Guideline on data integrity.WHO.2021.
[2] OECD Series on Principles of Good Laboratory Practice and Compliance Monitoring Number 22: Advisory Document of the Working Party on Good Laboratory Practice on GLP Data Integrity. OECD.2021.
[3] ‘GXP’ Data Integrity Guidance and Definitions. MHRA.2018.
[4] 药品记录与数据管理要求.NMPA.2020
[5] 药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）.NMPA.2020




  —关于QY千亿国际—


qy千亿官网（简称QY千亿国际）是千亿官网国际平台（股票代码：002821.SZ / 06821.HK）旗下聚焦于新药的药理、毒理、药代评价领域，为创新药物研发提供早期成药性筛选、临床前药理毒理整包评价、临床阶段临床药理学研究与生物样品检测服务的CRO公司。总部位于天津经济技术开发区，在上海浦东新区自贸壹号生命科学园设有实验室，总设施面积超过13000㎡。


QY千亿国际凭借对国内外法规的深层理解、对药物开发与评价策略的精准分析、丰富的新药评价实战经验、完善的质量管理体系，为国内外新药研发机构和制药企业提供覆盖药理、毒理、药代评价的全流程、一站式临床前及临床研究技术服务。

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