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QY国际说 | 经皮给药制剂的体外透皮研究

将药物经过皮肤输送进入人体发挥治疗作用，目前主要的制剂形式包括贴剂（如，芬太尼贴）和各种半固体制剂。贴剂在设计时希望较多的药物穿透皮肤进入系统循环发挥药效，相比于口服等传统给途径，能够避免首过效应、减轻血药浓度峰谷波动、减少服药频次；半固体的皮肤外用制剂一般更倾向于使药物透过皮肤表层后停留在皮肤内发挥局部治疗作用，具有较少的系统暴露量，降低副作用风险。无论是哪一种治疗目的，在研发阶段药物的成药性评估、制剂处方优化、仿制药的等效性等研究时，都要进行体外透皮试验（in vitro permeation test，IVPT）。显而易见，皮肤与消化道的生理解剖结构差异大，存在阻碍药物吸收的角质层，因此对于此类制剂非临床ADME评价的策略及关注点，都有别于其他传统给药途径的制剂。


目前，IVPT广泛使用Franz扩散池来进行。Franz扩散池包括一个装有受试药物的供给室和一个装有接收液的接收室组成，在使用时两室之间夹载皮肤或膜材，接收室外部用水浴或金属加热套保温，通过在特定时间点测定接收室中的药物浓度，评估受试药物透皮吸收的行为。

IVPT的供给侧药物，通常会使用药物的过饱和溶液或制剂形式。主要原因是由于很多药物的透皮行为是被动扩散机理，由两侧浓度差驱动，若供给侧药物浓度降低则透皮会变慢，因此在早期评估药物透皮动力学参数时可能会使用过饱和溶液。但是当药学研究进入处方筛选、等效性评估等阶段时，则只需比较各辅料、处方组成之间的透皮差异即可。


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【图1】典型的Franz扩散池的结构示意图


通常，实验中可能使用的皮肤包括人离体皮肤、猪耳部皮肤/乳猪皮肤、脱毛大鼠皮肤或裸鼠皮肤等。一般认为，各动物皮肤与人体皮肤渗透性的近似程度为猪耳部皮肤＞脱毛大鼠皮肤＞裸鼠皮肤，这可能与皮肤的厚度和毛囊数量有关。无论哪一个种属的皮肤，都具有多层结构，其中最外侧致密而疏水的角质层为皮肤提供了主要的屏障作用，可以有效抵御化学品或病原体等外来物质的侵入，但也是药物经皮渗透最大的障碍。因此，若要客观评估药物的透皮行为，必须使用完整（主要是角质层无破损）的皮肤进行。

目前各法规中对于此类实验中皮肤的完整性评价都做了必要性的规定，FDA明确提出，仅使用目视观察皮肤来评估完整性是不足够的，可接受的皮肤完整性评价包括：氚水渗透、经表皮水损失、皮肤电阻/电导等。


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【表1】各主要药监机构对于IVPT研究的法规/指导原则比较


一些IVPT在设计时除了要求在特定时间点测定接收室中的药物浓度，还要在实验结束时将皮肤取下，检测皮肤中的药物浓度，用以评估药物的总回收率，以及皮肤局部用药的驻留情况。一般来说只需要将皮肤匀浆，测定皮肤中总的药物含量即可，但有些受试药物出于特殊的考量，希望更为细致地测定皮肤各层结构中的药物含量。EMA描述的胶带剥离角质层法，就是用于此类研究目的的公认方式。使用普通胶带按压在皮肤上再快速撕去，重复约20次后，即可完全剥离皮肤上的角质层，且不损伤其下的活性表皮。然而这种方式面临着从高分子胶粘剂中提取药物的困难，同时，也不适用于贴剂的研究。

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【图2】在皮肤应用药物后使用胶带剥离角质层的共聚焦显微镜图片


近些年较多的做法是直接使用组织切片机对实验皮肤进行横切，再分层测定浓度。然而，这种操作仅通过设定切片的厚度来实现，但实际上皮肤各层组织的厚度可能存在个体差异，且各层之间的结合是交错的，并不是规整的平面，因此实际获得的皮肤切片可能并不完全是所期待获得的表皮层、真皮层等皮肤的生理结构分层，据此方法获得的数据可能存在一定局限。

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【图3】光学显微镜下皮肤组织学特征，表皮层与真皮层之间的界面并不平整


与常见的口服、注射等制剂相比，皮肤外用制剂在给药途径上具有独特的关注点和考察方式，因此在非临床阶段的评价需要格外注意。



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参考文献：

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[2] M.-A. Bolzinger, S. Briançon, J. Pelletier, et al. Penetration of drugs through skin, a complex rate-controlling membrane [J]. Current Opinion in Colloid & Interface Science, 2012, 17
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[4] EMA, Draft guideline on quality and equivalence of topical products, 2019
[5] OECD, OECD Guideline for The Testing of Chemicals Skin Absorption: in vitro Method, 2004
[6] FDA, Transdermal and Topical Delivery Systems - Product Development and Quality Considerations Guidance for Industry, 2019
[7] 世界中医药学会联合会经皮给药专业委员会, 经皮给药制剂体外经皮渗透试验技术规范专家共识探讨, 中国现代应用药学[J], 2022, 39




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